A vitamina C é um composto

EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA

Vitamina C* * Trabalho realizado no Serviço de Dermatologia do HUCFF - UFRJ e no Laboratório de Morfometria & Morfologia Cardiovascular do Departamento de Anatomia da UERJ como parte da tese de doutoramento.

Vitamin C* * Trabalho realizado no Serviço de Dermatologia do HUCFF - UFRJ e no Laboratório de Morfometria & Morfologia Cardiovascular do Departamento de Anatomia da UERJ como parte da tese de doutoramento.

Mônica Manela-AzulayI; Carlos Alberto Mandarim-de-LacerdaII; Maurício de Andrade PerezIII; Absalom Lima FilgueiraIV; Tullia CuzziV

IProfessora Adjunta de Dermatologia - Faculdade de Medicina da UFRJ e Fundação Técnico-Educacional Souza Marques

IIProfessor Titular do Departamento de Anatomia da UERJ

IIIProfessor Assistente do Departamento de Medicina Preventiva - Faculdade de Medicina da UFRJ

IVProfessor Titular de Dermatologia - Faculdade de Medicina da UFRJ

VProfessora Adjunta do Departamento de Patologia - Faculdade de Medicina da UFRJ

Endereço para correspondência

RESUMO

Há muito o papel do ácido ascórbico (AA) no metabolismo do tecido conjuntivo tem sido reconhecido, sobretudo a partir do século 16, quando o escorbuto começou a ser prevenido com sumo de frutas cítricas.

As primeiras publicações referentes ao uso tópico da vitamina C, inicialmente em cobaio, datam da década de 1960. Entretanto, só mais recentemente tem-se dado valor a essa via de aplicação. Os autores apresentam revisão sobre o assunto, discorrendo sobre o histórico da vitamina C, seus efeitos no metabolismo do tecido conjuntivo, no processo de cicatrização, sobre sua atividade antioxidante e mecanismos de ação.

Palavras-chave: Ácido Ascórbico; Derme; Envelhecimento da Pele

SUMMARY

The role of ascorbic acid in the metabolism of connective tissue has been recognized since the sixteenth century, when scurvy was prevented by dietary intake of citric fruits.

The earliest reports related to the topical use of vitamin C, initially in Guinea pigs, were published during the sixties. However it was only recently that the value of vitamin C for topical use has been recognized.

The authors present a review of this subject, discussing the effects of vitamin C on the connective tissue metabolism, wound healing, antioxidant activity and its mechanisms of action.

Keywords: Ascorbic acid; Dermis; Sking Aging

INTRODUÇÃO

A vitamina C ou, simplesmente, ácido ascórbico (AA) é vitamina hidrossolúvel e termolábil. Os seres humanos e outros primatas, bem como o cobaio, são os únicos mamíferos incapazes de sintetizar o AA. Neles, a deficiência, geneticamente determinada, da gulonolactona oxidase impede a síntese do ácido L-ascórbico a partir da glicose.1,2

A dose recomendada para manutenção de nível de saturação da vitamina C no organismo é de cerca de 100mg por dia. Em situações diversas, tais como infecções, gravidez e amamentação, e em tabagistas, doses ainda mais elevadas são necessárias.3,4 A vitamina C encontra-se na natureza sob duas formas: reduzida ou oxidada (ácido deidroascórbico); ambas são igualmente ativas, porém a forma oxidada está muito menos difundida nas substâncias naturais. A transformação do AA em ácido deidroascórbico ocorre normalmente no interior do organismo e é reversível, permitindo que uma de suas substâncias possa sempre ser transformada na outra. Essa capacidade de transformação funciona como um sistema oxidorredutor capaz de transportar hidrogênio nos processos de respiração, no nível celular.5 O ácido ascórbico participa dos processos celulares de oxirredução, como também é importante na biossíntese das catecolaminas. Previne o escorbuto, é importante na defesa do organismo contra infecções e fundamental na integridade das paredes dos vasos sangüíneos. É essencial para a formação das fibras colágenas existentes em praticamente todos os tecidos do corpo humano (derme, cartilagem e ossos).

HISTÓRICO

Relatos encontrados em papiros antigos demonstram que desde 1515 A.C. os egípcios tinham conhecimento do escorbuto. Gregos e romanos tiveram suas forças militares dizimadas pela doença.6 No final da Idade Média, o escorbuto tornou-se epidêmico no norte e centro da Europa.7

Entretanto, foi no século 18, com as grandes e longas viagens marítimas, responsáveis pelo aumento significativo dessa afecção, que a importância da vitamina C ficou evidente. Os marinheiros que permaneciam a bordo por longos períodos, sem renovar seus suprimentos alimentares, morriam de escorbuto.8

Desencadeada pela deficiência de vitamina C no organismo, essa doença caracteriza-se por manifestações hemorrágicas (petéquias, equimoses, sangramento das gengivas), edema nas articulações, fadiga, lassidão, tonteiras, anorexia, alterações cutâneas, infecções e morte.9

James Lind, médico escocês da Marinha Britânica, foi o primeiro a correlacionar a alta morbidade e mortalidade dos marinheiros ingleses com a deficiência da vitamina C.8 Em 1747 documentou a ingestão de sucos cítricos no tratamento do escorbuto, realizando o primeiro estudo controlado de que se tem notícia na Medicina. Comparou grupos de tratamento e comprovou que o grupo que recebeu duas laranjas e um limão por dia melhorou drasticamente da doença em uma semana. Os resultados de sua experiência foram publicados em 1753. Em 1795 tornou-se obrigatória, na Marinha Britânica, a ingestão diária de sumos de frutas cítricas.

Em 1911, o bioquímico polonês Casimir Funk utilizou pela primeira vez o termo vitamina para se referir a certas substâncias alimentares imprescindíveis à saúde. Funk foi o descobridor da niacinamida, o fator antiberibéri, e criou a expressão vital amin (amina vital), que deu origem à palavra vitamina. Em 1919 Drummond propôs chamar o fator antiescorbútico de "C".6

Em 1928, o cientista húngaro Albert von Szent-Gyorgyi (1893-1986) descobriu e isolou o fator antiescorbuto em vários alimentos, denominando-o vitamina C.10 Pouco depois Waugh e King identificaram o mesmo agente antiescorbútico de Szent no sumo do limão.11 Hirst e Haworth, em 1933, anunciaram a estrutura da vitamina C e sugeriram, em conjunto com Szent-Gyorgyi, a mudança do nome para ácido ascórbico, por inferência a suas propriedades antiescorbúticas.6 No mesmo ano de 1933, Reichstein e colaboradores publicam as sínteses do ácido D-ascórbico e do ácido L-ascórbico, que ainda hoje formam a base da produção industrial da vitamina C. Conseguiram comprovar que o ácido L-ascórbico sintetizado possui a mesma atividade biológica da substância natural. Em 1937, Haworth (Química) e Szent-Gyorgyi (Medicina) são agraciados com o Prêmio Nobel por seus trabalhos com a vitamina C.7

Foram, entretanto, as pesquisas do químico americano Linus Pauling (1901-1994), também ganhador do Prêmio Nobel, que popularizaram a vitamina C. Pauling recomendava megadoses da vitamina para o combate de resfriados, gripes e outras viroses, bem como na prevenção do câncer e outras doenças degenerativas.12

MECANISMOS DE AÇÃO

O ácido L-ascórbico é vital para o funcionamento das células, e isso é particularmente evidente no tecido conjuntivo, durante a formação do colágeno.13,14 Na pele, colágenos tipos I e III contribuem com 85 a 90% e 8 a 11% do colágeno total sintetizado, respectivamente.15 O AA é co-fator para duas enzimas essenciais na biossíntese do colágeno. A lisil e a prolil hidroxilases catalisam a hidroxilação dos resíduos prolil e lisil nos polipeptídeos colágenos, e essas modificações pós-translacionais permitem a formação e estabilização do colágeno de tripla hélice, e sua subseqüente secreção no espaço extracelular como procolágeno.1 O procolágeno é então transformado em tropocolágeno, e finalmente fibras colágenas são formadas por um rearranjo espacial espontâneo das moléculas tropocolágenas.16 Conseqüentemente, a hidroxilação é uma fase crítica na biossíntese de colágeno, uma vez que regula a formação da tripla hélice, da excreção do procolágeno e do cross-linking do tropocolágeno. A lisil e a prolil hidroxilase são enzimas férricas.17 A vitamina C, como co-fator, previne a oxidação do ferro e, portanto, protege as enzimas contra a auto-inativação. Dessa forma, promove a síntese de uma trama colágena madura e normal por meio da perfeita manutenção da atividade das enzimas lisil e propil hidroxilases.18 Além de atuar como importante co-fator para as enzimas já citadas, tem sido demonstrado que a vitamina C regula também a síntese de colágeno tipo I e III, pelos fibroblastos dérmicos humanos.19 Trabalho recente demonstrou que, embora a capacidade proliferativa e a síntese de colágeno sejam idade-dependentes, o ácido ascórbico é capaz de estimular a proliferação celular, bem como a síntese de colágeno pelos fibroblastos dérmicos, independente da idade do paciente.18 O AA foi capaz de vencer a capacidade proliferativa reduzida dos fibroblastos dérmicos de indivíduos idosos (78-93 anos), assim como aumentar a síntese de colágeno em níveis similares aos de células de recém-natos (três a oito dias de vida). Esses resultados sugerem que os níveis basais reduzidos da síntese de colágeno em "células velhas" não são devidos a níveis reduzidos de RNA-m dos colágenos I e III, mas sim a eventos reguladores pós-translacionais. Sendo assim, uma vez que o AA é capaz de superar a proliferação diminuída dos fibroblastos dérmicos na pele envelhecida e, ao mesmo tempo, induzir a síntese de colágeno tipos I e III, ele deve se mostrar vantajoso e benéfico no processo de cicatrização.18

A matriz extracelular dérmica é responsável pela capacidade elástica e de resistência da pele. Sua alteração, particularmente no curso do envelhecimento, repercutirá na perda das propriedades mecânicas cutâneas e no desenvolvimento das rugas.20 As modificações quantitativas desses dois tipos de colágeno (I e III) durante o envelhecimento foram descritas tanto in vitro como in vivo relacionadas à intensidade de irradiação UV.21,22,23

Foi demonstrado que a produção dos colágenos I e III é estimulada pelo AA, porém mais intensamente no caso do colágeno tipo I. A exposição solar é um acelerador do envelhecimento celular dérmico, sobretudo em sua capacidade de sintetizar os constituintes da matriz celular, mesmo em resposta ao estímulo pelo AA. Os fibroblastos da região pré-auricular (fotoexposta) tiveram sua capacidade de resposta ao AA menor do que a dos fibroblastos da região mamária (não fotoexposta). Ficou demonstrado que, mesmo na camada dérmica, fatores ambientais, como fotoexposição, podem afetar a resposta dos fibroblastos e acelerar o envelhecimento celular. A partir dessas considerações, sugere-se que a diminuição da resposta ao AA possa ser utilizada para quantificar o envelhecimento celular na derme humana, evidenciando a eficácia do tratamento com AA no envelhecimento cutâneo.24

O mecanismo pelo qual o AA atua na síntese de colágeno é complexo e ainda não totalmente esclarecido. Recentemente ficou demonstrado que a vitamina C tópica aumenta o nível de RNA-m dos colágenos I e III, suas enzimas de conversão e o inibidor tissular das metaloproteinases matriciais do tipo 1, na derme humana.25

As proteínas da matriz do tecido conjuntivo são degradadas por várias proteases, principalmente as metaloproteinases, dentre as quais se destacam as colagenases intersticiais, que mediam o passo inicial da degradação do colágeno.26

O papel do AA no metabolismo do tecido conjuntivo tem sido reconhecido há muito tempo, mas, sobretudo a partir do século 16, quando o escorbuto começou a ser prevenido com sumo de frutas cítricas, isso ficou mais evidente. Depois, o AA foi tido como co-fator essencial na hidroxilação da prolina e da lisina, aminoácidos necessários para estrutura e função do colágeno.27 Estudos conduzidos com cultura de fibroblastos de pele humana demonstraram que o AA estimularia a síntese de colágeno preferencialmente sem afetar a síntese de proteínas não colágenas. Esse efeito não estaria relacionado à propriedade de co-fator, do AA, nas reações de hidroxilação pós-translacionais envolvendo a síntese de colágeno, mas sim mediante transcrição genética. A mensuração dessa atividade revelou aumento das cadeias pró-alfa1(I) e pró-alfa 2(I) de quatro vezes e da pró-alfa1(III) de três vezes, na presença de AA sem aumento na atividade transcritora de genes não colágenos.28

O AA estimula a síntese de colágeno especificamente, aumentando os níveis de RNA-m para três diferentes cadeias pró-alfa, codificadas por genes que estão localizados em três cromossomas distintos.29 A pró-alfa 1, no cromossoma 17,29 a pró-alfa no cromossoma 7, e a pró-alfa 3 no cromossoma 2.30 Possivelmente, o AA atua diretamente, estimulando a transcrição individual dos genes ou, de alguma maneira, a estabilidade do RNA-m individual.29

DIAGNÓSTICO

À medida que a pele envelhece, a derme torna-se fina,31 e seu conteúdo de colágeno diminui.32 Essas alterações são aceleradas pela exposição aos raios UV, de forma crônica. A radiação UV gera a formação de radicais livres. Por sua ação na biossíntese de colágeno e por seu efeito redutor de radicais livres, a possibilidade de liberar doses farmacológicas de ácido L-ascórbico via percutânea apresenta-se como uma interessante e importante terapêutica.

Um estudo realizado em cobaio com escorbuto revelou que, durante a deficiência de ácido ascórbico a pele é o órgão que mais sofre com essa privação, talvez como defesa do organismo, no intuito de poupar órgãos mais nobres.33

Os primeiros relatos do uso tópico da vitamina C, a princípio em cobaio, são de cerca de 30 anos atrás. Imai e colaboradores (1967) utilizaram creme de fosfato de ácido ascórbico a 3% nesses animais e observaram sua absorção através da epiderme até a camada basal. Comparando as duas vias de administração, oral e percutânea, ambas de 1g/dia, observou-se melhor resultado em relação ao clareamento da pele com o uso tópico da medicação. Além dessa observação, os autores perceberam que os níveis da vitamina nos locais de aplicação tópica, em comparação com os relativos à vitamina utilizada por via oral, foram mais elevados.34

Em relação aos efeitos dos derivados do AA na melanogênese, experimentos com a aplicação tópica de uma pomada contendo fosfato de ácido ascórbico comprovaram que o composto exerce efeito supressor da pigmentação por meio da supressão da ação da tirosinase pelo ácido ascórbico.35,36 Embora os estudos tenham prosseguido em relação à utilização da vitamina C tópica, a viabilidade de um produto de uso local, durante muitos anos, foi sempre difícil. O AA é solúvel em água, porém é rapidamente oxidado quando exposto ao ar e não é suficientemente estável para ser aplicado de forma tópica. Por outro lado, sua utilização tópica deve contemplar sua atuação no tecido conjuntivo, devendo, para tanto, penetrar através do extrato córneo e estar disponível para os fibroblastos dérmicos.37

Devido à dificuldade de estabilização do AA, vários derivados mais estáveis foram elaborados. Entretanto, embora a estabilidade tenha sido conseguida em muitos deles, o resultado de melhora da pele não era alcançado. Isso se deve ao fato de haver inúmeras variáveis, tais como pH, peso molecular, veículo, percentagem do derivado ascórbico viável na derme, para citar apenas algumas, o que dificulta o desenvolvimento de um produto para aplicação tópica de AA.38 Não há derivados do AA que demonstrem atividade maior do que o próprio, e os ésteres possuem atividade de vitamina C tanto menor quanto maior for o número de radicais substituídos.35,39 O ascorbil 6-palmitato, por exemplo, embora penetre a pele, é ineficiente em sua conversão para o ácido L-ascórbico, a forma ativa da vitamina C.40 Por sua vez, o ascorbil fosfato de magnésio não é capaz de atravessar o estrato córneo.41 Embora sejam derivados efetivos da vitamina C para uso oral, não substituem o ácido L-ascórbico nas formulações tópicas.

Estudos da absorção percutânea do ácido L-ascórbico tópico em porcos revelaram a importância do pH na formulação tópica do ácido. Os níveis teciduais do AA só aumentaram com a utilização de formulações com níveis de pH iguais a 3,5 ou menores do que isso.

Vitamina C em percentagens de 5 a 30% também foi testada, e os níveis teciduais foram aumentando proporcionalmente à concentração da vitamina. A concentração de 20% foi a responsável pelo nível máximo de vitamina no tecido. Por razões desconhecidas, concentrações acima desse valor resultaram em diminuição dos níveis teciduais do AA.38

Outro achado interessante refere-se ao grau de saturação da vitamina na pele. A aplicação diária de ácido L-ascórbico a 15% formulado em pH 3.2, após três dias, atingiu nível 20 vezes maior de saturação no tecido do que o controle. Após a saturação do reservatório da pele, o ácido L-ascórbico manteve-se estável e presente no tecido com meia-vida de aproximadamente quatro dias.38 Como antioxidantes tópicos já demonstraram exercer função de fotoproteção42 e o próprio ácido L-ascórbico é capaz de diminuir o eritema desencadeado pela irradiação UVB,42,43 um reservatório persistente de antioxidantes seria uma estratégia interessante e atrativa de fotoproteção em comparação com os filtros solares que necessitam ser aplicados diariamente.44

Os radicais livres gerados a partir da irradiação solar, do fumo, poluição, etc. causam oxidação dos ácidos nucléicos, proteínas e lipídios, alterando o DNA, bem como sua reparação, disparando a cascata das citoquinas e resultando em fotoenvelhecimento45 e fotocarcinogênese.46

O organismo humano protege-se naturalmente utilizando antioxidantes para neutralizar os efeitos nocivos dos radicais livres. A vitamina C é o antioxidante mais abundante no organismo, especialmente na pele. É conhecida a importância do ácido L-ascórbico tópico como eficiente neutralizador dos radicais livres.47

CONCLUSÕES

Em adição a seus efeitos antioxidantes, o AA é importante na cicatrização das feridas, essencial na síntese de colágeno, atuando como co-fator para as enzimas lisil e propil hidroxilases, e estimulando a transcrição dos genes do colágeno. Tem sido utilizado também como clareador cutâneo, inibindo a tirosinase.48 Provê suplemento seguro e efetivo de armazenamento nos tecidos, melhorando a fotoproteção e aumentando as defesas antioxidantes.

Com tantas qualidades e benefícios, sem dúvida alguma, a vitamina C merece continuar a ser investigada em todas as suas implicações, sobretudo em sua forma tópica, no nível cutâneo, criando linhas de pesquisa nas áreas de fotoenvelhecimento e fotocarcinogênese.

Recebido em 14.03.2003.

Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 06.05.2003.

Questões e Resultados das Questões

1) Uma das principais ações relacionadas à Vitamina C refere-se a formação de colágeno, sendo essencial na biossíntese de enzimas fundamentais nessa formação. Assinale uma das enzimas envolvidas neste processo.

a) Lisil sintetase

b) Metaloproteinase III

c) Kinerase

d) Prolil hidroxilase

2) Uma das ações benéficas da Vit C estaria relacionada ao clareamento da pele, determinado principalmente devido:

a) Estimulação indireta da tirosinase

b) Inibição específica dos melanossomas

c) Inibição da tirosinase

d) Ação deletéria aos melanócitos

3) Vários derivados da Vitamina C já foram testados e utilizados, mas com absorção errática. Qual apresenta maior eficácia?

a) Ascorbil 6-palmitato

b) Ascorbil fosfato de magnésio

c) Ácido L-ascórbico

d) Alendronato de vitamina C

4) A absorção da vitamina C é diretamente proporcional à concentração empregada até um limite determinado de:

a) 20%

b) 5%

c) 10%

d) 25%

5) Um pai levou ao consultório o filho de 4 anos de idade, com fototipo 1. Queixava-se que todas as vezes que o filho brincava na praia, retornava com vermelhão intenso. Além do fotoprotetor, o dermatologista prescreveu vitamina C. Qual o provável motivo da associação com a vitamina C?

a) Diminuir o eritema pelo UV B

b) Aumentar por via indireta a oxidação dos ácidos nucléicos

c) Restauração do limiar cutâneo à fotoexposição

d) A associação é completamente indevida podendo agravar o eritema pela medicação fotossensibilidade da medicação

6) Na alimentação onde podemos encontrar quantidades mais elevadas de vitamina C

a) Espinafre

b) Frutas cítricas

c) Carne de frango

d) Queijo

7) Qual o órgão mais afetado na redução grave de vitamina C

a) Baço

b) Intestino grosso

c) Pulmão

d) Pele

8) Além das manifestações dermatológicas outras manifestações clínicas comumente na deficiência de vitamina exceto:

a) Fadiga

b) Tonteira

c) Anorexia

d) Acatisia

9) Os seres humanos e os cobaios são os únicos mamíferos incapazes de sintetizar o ácido ascórbico. Este fato está relacionado a deficiência da enzima:

a) Uridil-tranferase III

b) Co-sintetase C

c) Gulonolactona oxidase

d) Dopa oxidase

10) Quais os tipos de colágeno mais relacionados à vitamina C?

a) I e IV

b) II e IV

c) I e III

d) II e III

11) O pH ideal para formulação da vitamina C tópica deverá ser de:

a) Menor que 3.5

b) Entre 3.5 e 4.5

c) Entre 4.5 e 6

d) Não há diferenças quanto a absorção determinadas pelo pH da medicação

12) Como características físico-químicas importantes na formulação do ácido ascórbico, podemos salientar:

a) hidrossolubilidade e termoestabilidade

b) lipossolubilidade e termolabilidade

c) absorção cutânea aumentada em pH ácido

d) absorção cutânea reduzida em pH ácido

13) A dose recomendada para manutenção do nível de saturação da vitamina C no organismo é de:

a) 500mg/d

b) 1g/d

c) 250mg/d

d) 100mg/d

14) Em pacientes com desnutrição grave e carência de vitamina C, podemos observar as seguintes manifestações dermatológicas:

a) frinoderma

b) eflúvio telógeno

c) equimoses

d) perlèche

15) Na síntese de colágeno, a vitamina C desempenha importante papel, aumentando os níveis de RNA-m. Os genes responsáveis por esta codificação estão localizados nos cromossomos:

a) 3, 7 e 19

b) 2, 7 e 17

c) 2, 9 e 18

d) 3, 7 e 18

AGRADECIMENTO

Ao Dr. Arles Brotas, mestrando do curso de Pós-graduação em dermatologia, pela colaboração na confecção das questões.

GABARITO

Paracoccidioidomicose: atualização epidemiológica, clínica e terapêutica 2003; 78(2): 135-150

NOTA

A questão nº 15 da EMC-D referente ao trabalho “Paracoccidioidomicose: atualização epidemiológica, clínica e terapêutica” foi anulada por possuir duas alternativas corretas. Todos os sócios que responderam ao questionário serão pontuados nesta questão

Endereço para correspondência Mônica Manela Azulay Av. das Américas, 2111 salas 102, 103 e 104 Barra da Tijuca Rio de Janeiro RJ 22631-000 Tel.: (21) 2493-8418 E-mail: * Trabalho realizado no Serviço de Dermatologia do HUCFF - UFRJ e no Laboratório de Morfometria & Morfologia Cardiovascular do Departamento de Anatomia da UERJ como parte da tese de doutoramento.

Qual é o composto ativo da vitamina C?

Em que grupo de compostos inorgânicos a vitamina C se enquadra?

Como é conhecida a vitamina C?

O que significa vitamina C?