Comprometimento multissistêmico o que causa

Artigo de Revisao - Ano2021 - Volume11 - Número 1

Multisystem Inflammatory Syndrome In Children (MIS-C) Temporally Associated With COVID-19 - An Update
Síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica (SIM-P) temporalmente associada a COVID-19: atualização

Leonardo Rodrigues Campos1,2,3; Rozana Gasparello de-Almeida4,5; Andréa Valentim Goldenzon6,7; Marta Cristine Felix Rodrigues8,9; Flavio Sztajnbok10,11; Katia Lino12; Katia Telles Nogueira13,14; Rodrigo Moulin Silva15,16; Adriana Rodrigues Fonseca17

Desde os primeiros casos descritos em Wuhan (China), em 2019, a COVID-19 atingiu mais de 100 milhões de casos confirmados no mundo, com 2.501.229 de óbitos confirmados até o dia 26 de fevereiro de 2021. No Brasil, já foram confirmados 10.324.463 casos de COVID-19, totalizando 249.957 óbitos até esta data1.

As crianças têm probabilidade muito menor de desenvolver doença grave pelo SARS-CoV-2. Estudos de diversos países relatam doença grave em menores de 18 anos acometendo apenas 2% dos casos confirmados nos Estados Unidos, 2,2% na China, 2% na Itália, 0,8% na Espanha e 1,8% no Brasil2-4. A maioria das crianças cursa com quadro assintomático ou leve, geralmente com febre e tosse, podendo também apresentar sintomas gastrointestinais (diarreia, dor abdominal, náuseas e/ou vômitos), cardiovasculares e cutâneos com maior frequência5,6.

Em abril de 2020, no auge da pandemia da COVID-19, o Sistema Nacional de Saúde Inglês (NHS) publicou um “alerta” sobre uma nova apresentação clínica da COVID-19 em crianças, com possível associação temporal à infecção prévia pelo SARS-CoV-2, confirmada pela história de contato, sorologia ou detecção viral pelo RT-PCR7,8. Esta condição pode apresentar características semelhantes à doença de Kawasaki (DK) completa ou incompleta, à síndrome do choque tóxico e à síndrome de ativação macrofágica, cursando com acometimento de vários órgãos, incluindo coração, trato gastrointestinal, pele e olhos, cursando com elevação de reagentes de fase aguda, e ocorrendo mais frequentemente em escolares e adolescentes.

Sendo assim, é importante que o pediatra, geralmente o primeiro médico procurado para o atendimento destes pacientes, seja capacitado para o reconhecimento e tratamento precoce desta nova doença, visando à prevenção de complicações graves.

EPIDEMIOLOGIA

Não existem registros atualizados sobre os casos de SIM-P no país. Por outro lado, nos Estados Unidos, até o dia 8 de janeiro de 2021, já haviam sido notificados 1.659 casos confirmados de SIM-P, com 26 óbitos (1,7%)9. Os casos ocorreram de 2-4 semanas após a infecção por SARS-CoV-2, em crianças e adolescentes com idades entre 1 e 14 anos (média 8 anos), sendo pouco mais da metade em pacientes do sexo masculino (57%). Mais de 70% dos casos relatados ocorreram em crianças hispânicas ou latinas (554 casos) ou negras não hispânicas (499 casos). A maioria (99%) dos pacientes testaram positivo para SARS-CoV-2 e o restante (1%) teve contato próximo com alguém infectado.

De acordo com uma recente revisão sistemática e metanálise, que incluiu 386 estudos, totalizando 992 crianças e adolescentes diagnosticados com SIM-P10, a proporção de casos no sexo masculino foi discretamente maior (1,37 meninos:1 menina), com mediana de idade de 7 anos (14 dias - 20 anos). Estes casos de SIM-P ocorreram em torno de quatro semanas após o pico da COVID-19 na população geral. Foram detectados anticorpos reagentes anti-SARS-CoV-2 em 48% dos pacientes, RT-PCR detectável em 28% deles, e 23% dos casos tinham ambos os exames positivos. Apenas 10% apresentavam história epidemiológica de contato prévio com casos suspeitos ou confirmados de COVID-1910.

Curiosamente, ao contrário do que observamos na DK, na SIM-P são raros os casos descritos na etnia asiática11,12. Nos primeiros relatos de SIM-P, as crianças de etnia africana ou afrocaribenha foram mais frequentemente acometidas pela síndrome13-15. O estudo publicado pelo Centers for Disease Control and Prevention (CDC, Estados Unidos) com 570 pacientes com SIM-P mostrou que 41% eram de origem hispânica/latina, 33% afrodescendentes e 13% brancos16.

Em relação às comorbidades, a revisão publicada por Panigrahy et al. (2020)7, demonstrou alguma condição de base em 45% dos 544 pacientes avaliados para comorbidades. As comorbidades mais frequentemente relatadas foram: obesidade (16,4%; 89/544), doenças pulmonares como a asma e hiper-reatividade brônquica (13,4%; 73/544), e outras comorbidades em 15,2%; 83/544 (diabetes, lúpus eritematoso sistêmico e doença de Crohn)7.

FISIOPATOLOGIA

A fisiopatologia da SIM-P ainda precisa ser completamente elucidada, embora mecanismos possíveis tenham sido aventados baseados na superposição da apresentação clínica da SIM-P com a DK, síndrome do choque tóxico (SCT), resposta inflamatória sistêmica da sepse e síndrome de ativação macrofágica (tempestade de citocinas). Existem diversas teorias descritas para explicar a fisiopatologia da SIM-P, porém ainda temos diversas lacunas de conhecimento sobre o assunto. A SIM-P, teoricamente, pode ser causada por: a) efeitos diretos do vírus SARS-CoV-2; b) desregulação imune após a infecção pelo SARS-CoV-2; c) combinação dos dois mecanismos17. A seguir, estão descritos alguns argumentos que sustentam as teorias causais.

a) Efeito direto do vírus SARS-CoV-2:

A hipótese de replicação viral disseminada é apoiada pela detecção de RNA do SARS-CoV-2 e partículas virais em amostras de biópsias de adultos com infecção persistente pelo vírus, mas sem acometimento do trato respiratório, em vários órgãos: coração, cérebro, rim e trato gastrointestinal; e uma criança com SIM-P que foi a óbito por insuficiência cardíaca18. Porém, devido à baixa proporção de pacientes com RT-PCR positivos (aproximadamente 1/3 dos casos de SIM-P), esta hipótese não é amplamente aceita como a principal teoria causal para explicar os casos de SIM-P10.

b) Desregulação imune após a infecção pelo SARS-CoV-2:

A maioria dos casos ocorre após cerca de 4 semanas da infecção ou contato com um caso confirmado, sugerindo que a SIM-P seja uma síndrome predominantemente pós-infecciosa. Outro argumento a favor dessa teoria é a alta proporção de anticorpos contra SARS-CoV-2 detectados nesses pacientes, em comparação com a detecção viral no momento da ocorrência dos sintomas10. Além disso, a maioria das crianças com SIM-P responde bem ao tratamento com medicamentos imunomoduladores e anti-inflamatórios, sem o uso de antivirais, defendendo uma patogênese principalmente mediada pela ativação inadequada do sistema imunológico17.

O processo inflamatório pode ser potencializado através dos anticorpos IgG (antibody-dependent enhancement), com produção de imunocomplexos e ativação celular. Como consequência, observamos um aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-18, TNF-α e interferon-γ) refletindo, clinicamente, em uma resposta inflamatória multissistêmica, caracterizada por: febre, elevação dos marcadores inflamatórios, choque, manifestações Kawasaki-like, tempestade de citocinas e acometimento de diversos órgãos19,20. Os mecanismos fisiopatogênicos possíveis já propostos são: a) mimetismo molecular entre antígenos virais e do hospedeiro com reconhecimento de antígenos do hospedeiro (self) por anticorpos ou células T, resultando na ação de autoanticorpos; b) antígenos virais expressos nas células infectadas são reconhecidos por anticorpos ou células T; c) formação de complexos imunes com ativação da cascata da inflamação; d) ação de superantígenos virais que ativam células imunes do hospedeiro19,20.

Uma segunda hipótese seria uma tempestade de citocinas causada pela capacidade do coronavírus em bloquear a resposta tipo I e III do interferon nos pacientes que apresentam carga viral alta ou incapazes de lidar com a replicação viral, ocasionando uma tempestade de citocinas retardada. Uma terceira hipótese seria baseada na suscetibilidade da etnicidade (menor nos caucasianos) e gênero21.

A similaridade fenotípica em alguns casos de SIM-P com a DK indica a existência de vias inflamatórias comuns. A DK possui diversas teorias em relação à sua etiopatogenia. Uma das hipóteses é o desenvolvimento de uma resposta inflamatória pós-infecciosa causando uma vasculite em indivíduos geneticamente predispostos. Vários agentes infecciosos bacterianos e virais já foram descritos, incluindo o coronavírus (sem ser o SARS-CoV-2), mas não temos, até o momento, uma comprovação robusta. A DK e a SIM-P compartilham duas características fundamentais: o dano endotelial e a up-regulation da via da IL-1β por ativação da via NFκB, secundária ao recrutamento de receptores das células endoteliais e outras células do sistema imune inato22.

O processo inflamatório da DK é também mediado por autoanticorpos. A existência de complexos imunes com ativação da resposta inflamatória de receptores gama (Fcγ) e complemento já foi documentada na lesão vascular coronariana, assim como nos pacientes com SIM-P já foram relatados autoanticorpos contra células endoteliais22.

Os níveis elevados de citocinas, especialmente IL-1 e IL-17 são associados à inflamação das artérias coronarianas e formação de aneurismas na DK. Na SIM-P, a inflamação parece estar mais associada a altos níveis de IL-1, IL-6, IL-18, TNF-α e interferon-γ. Alguns estudos sugerem que a síndrome do choque do Kawasaki pode ser mediada por superantígenos, elevação anormal das citocinas pró-inflamatórias e ação de bactérias intestinais19.

QUADRO CLÍNICO

Ainda não está bem definida qual é a forma mais frequente de apresentação da SIM-P e qual a probabilidade de crianças com manifestações leves progredirem para formas mais graves, assim como não se sabe ao certo quais fatores de risco seriam relevantes para determinar tal progressão. Reforçamos que a divisão abaixo é didática e baseada no que temos de evidências na literatura até o momento, podendo ser modificada à medida que houver um melhor conhecimento da doença.

A COVID-19 pediátrica “aguda” se apresenta das seguintes formas: 1) infecção assintomática; 2) leve; e 3) grave (a minoria dos pacientes apresenta evolução grave, com insuficiência respiratória, sintomas neurológicos, coagulopatia e choque - geralmente são crianças com comorbidades e algumas podem evoluir com síndrome de ativação macrofágica/tempestade de citocinas)23. As apresentações leves seriam as esperadas em crianças com predomínio de resposta imune Th2, devido à imaturidade do sistema imunológico. Se ocorrer disseminação viral para outros tecidos e o paciente desenvolver uma resposta imune adaptativa, um quadro inflamatório tardio pode ocorrer. Portanto, os imunocomplexos IgA podem resultar em processo inflamatório sistêmico que mimetiza a resposta imune Th2, podendo desencadear a SIM-P24.

Na prática clínica, observamos que mesmo os pacientes com SIM-P, apresentam-se de maneira diferente, reforçando a ideia de que a síndrome é um espectro com diferentes apresentações clínicas. Um estudo com 570 crianças nos Estados Unidos coordenado pelo CDC25 possibilitou, através de modelagem estatística, agrupar esses pacientes em três subgrupos. Ainda que tenha limitações por se basear em relatórios de dados clínicos eventualmente incompletos, na prática clínica observamos um padrão muito semelhante. A SIM-P foi dividida em três fenótipos/subgrupos de pacientes com características comuns (Quadro 1)25.

Em uma revisão sistemática e metanálise com 992 crianças diagnosticadas com SIM-P10, a febre foi o sintoma mais frequente (em 95% dos casos), seguido por alterações gastrointestinais (78%), cardiovasculares (75,5%), respiratórias (55,3%) e neurológicas (30,6%), enquanto 19,6% dos pacientes tiveram lesão renal aguda. Dos 992 pacientes, 225 (22,7%) apresentaram manifestações semelhantes à DK (“Kawasaki-like”), com rash em 59% e conjuntivite em 52% desses pacientes. Nessa mesma revisão sistemática10, 47% dos pacientes apresentaram troponina ou BNP significativamente elevado (indicando lesão miocárdica) e 1,4% desenvolveram arritmia. Foi observada a disfunção ventricular esquerda ao ecocardiograma em 41% (337/823) dos pacientes. Observou-se miocardite em 32% (276/870) dos casos, e derrame pericárdico em 21% (146/709). Em relação às alterações coronarianas, 18% (143/802) dos pacientes tiveram algum tipo de anormalidade, observando-se dilatação de coronária em 19,4% (20/103) e aneurismas em 17,8% (23/129). Além disso, 49% dos pacientes apresentaram hipotensão com choque e 9% tiveram insuficiência cardíaca congestiva10.

De modo geral, os sinais e sintomas mais frequentes estão descritos na Tabela 1.

As manifestações respiratórias descritas foram: odinofagia, congestão de vias aéreas superiores, tosse, dificuldade para respirar, aperto/dor no peito, pneumonia, derrame pleural, síndrome da angústia respiratória (ARDS). Manifestações de inflamação sistêmica, tais como fadiga, fraqueza, linfadenopatia e mialgias também foram descritas10,23,27.

Devem ser consideradas como doença severa aquelas crianças com sinais clínicos de pneumonia (tosse ou dificuldade para respirar), associados a pelo menos uma das seguintes manifestações: cianose central ou saturação de oxigênio <90%; esforço respiratório grave; sinais gerais de alarme, tais como incapacidade de amamentar ou beber, letargia ou inconsciência, ou convulsões; taquipneia (em respirações/min): <2 meses: ≥ 60rpm; 2-11 meses: ≥50; 1-5 anos: ≥40. O diagnóstico pode ser feito por critérios clínicos, porém a imagem torácica (radiografia, tomografia computadorizada ou ultrassom) pode auxiliar no diagnóstico e identificar ou excluir complicações pulmonares10,23,27.

A SIM-P e a DK fora do contexto da pandemia compartilham características clínicas sobrepostas, incluindo a hiperemia conjuntival, alterações de cavidade oral (eritema e/ou fissura labial, língua em framboesa, hiperemia de orofaringe), rash cutâneo, alterações de extremidades (edema e/ou eritema de mãos e/ou pés, descamação) e linfadenopatia cervical. Entretanto, diversas características epidemiológicas, clínicas e laboratoriais de SIM-P diferem da DK não relacionada ao SARS-CoV-2:

1) Há um aumento na incidência de SIM-P em pacientes afrodescendentes, afrocaribenhos e hispânicos, mas uma incidência menor na população asiática (diferente do observado na DK)26;

2) Pacientes com SIM-P abrangem uma faixa etária mais ampla, apresentam mais sintomas gastrointestinais e neurológicos, evoluem mais frequentemente com choque e são mais propensos a apresentar disfunção cardíaca (arritmias e disfunção ventricular) do que crianças com a DK26. O choque na DK clássica é raro27;

3) Os pacientes com SIM-P costumam ter contagens de plaquetas mais baixas, contagens absolutas de linfócitos mais baixas e níveis mais altos de proteína C-reativa (PCR) do que os pacientes com DK. Estudos epidemiológicos sobre SIM-P sugerem que crianças menores têm maior probabilidade de apresentar características semelhantes à KD, enquanto crianças maiores têm maior probabilidade de desenvolver miocardite e choque, fugindo do fenótipo da DK. Não se sabe se a incidência de aneurismas coronarianos é diferente na SIM-P em comparação com a DK; no entanto, os pacientes com SIM-P sem características da DK podem desenvolver aneurismas26.

DIAGNÓSTICO

A SIM-P é uma doença inflamatória e multissistêmica, devendo ser manejada por um time de especialistas, além do pediatra geral, que inclui o reumatologista pediátrico (pela sua experiência no tratamento e acompanhamento de pacientes com doenças inflamatórias, bem como no uso de drogas imunobiológicas e imunossupressoras); cardiologista (pelo acometimento cardíaco da doença) e infectologista (para investigação de causas secundárias e tratamento de complicações infecciosas secundárias). Outros especialistas como hematologistas, intensivistas, nefrologistas, gastroenterologistas, também são essenciais no manejo desses pacientes dependendo de sua manifestação clínica e gravidade.

A Royal College of Pediatrics and Child Health28, o Centers for Disease Control and Prevention (CDC)9 e a Organização Mundial da Saúde (OMS)29 propuseram critérios para o diagnóstico de pacientes com SIM-P (Tabela 2), sendo os do CDC e da OMS os mais frequentemente utilizados30.

Por ter uma apresentação clínica bastante variável, o grau de suspeição diagnóstica na SIM-P deve ser alto, visando à prevenção da evolução para complicações graves, como o choque cardiogênico e as alterações coronarianas31. Apesar de um dos critérios diagnósticos da SIM-P ser a exclusão de outras causas infecciosas evidentes, o que implica na investigação de diagnósticos diferenciais que possam justificar os quadros apresentados, a literatura publicada até o momento mostra a ocorrência de coinfecções virais e bacterianas nesses pacientes32. Dessa forma, a decisão pelo uso ou não de agentes imunomoduladores (como a imunoglobulina humana intravenosa, por exemplo) deve ser sempre ponderada e discutida com os especialistas, avaliando a apresentação clínica (manifestações inflamatórias desproporcionais ao agente infeccioso encontrado), devido à falta de clareza nas definições de casos e à construção contínua de conhecimento sobre a doença, sem muitas certezas até o momento.

A maior dificuldade é definir se o paciente apresenta ou não critérios diagnósticos de SIM-P, já que isto implicaria em tratamento imediato. De uma forma prática, a SIM-P deve ser investigada em pacientes com febre persistente (≥3 dias). Alguns dados clínicos e laboratoriais auxiliam no diagnóstico (Figura 1)23.

A avaliação laboratorial busca identificar o comprometimento de órgãos e/ou sistemas, e a intensidade do processo inflamatório. Auxilia no diagnóstico da SIM-P, no diagnóstico diferencial com outras condições e para acompanhar a resposta terapêutica.

Para a identificação da infecção pelo SARS-CoV-2, tanto a sorologia quanto o RT-PCR devem ser realizadas. A amostra para sorologia deve ser colhida antes da administração de imunoglobulina intravenosa (IVIg)33. Na coorte de casos de SIM-P dos Estados Unidos, cerca de dois terços dos pacientes apresentaram RT-PCR ou sorologia, ou ambos positivos para SARS-CoV-2, ao passo que os pacientes com estes exames negativos tiveram contato com casos confirmados de COVID-194. Na prática, nem sempre temos essa informação de contato com casos confirmados, já que alguns pacientes podem ser assintomáticos e, portanto, muitas vezes não testados, e ainda assim, podem transmitir o vírus34.

O painel estendido mencionado no fluxograma (Figura 1) inclui os seguintes exames complementares:

• Hemograma completo;

• Marcadores inflamatórios (VHS, PCR, LDH, D-dímero, pró-calcitonina e ferritina);

• Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gama-glutamiltranferase (G-GT), fosfatase alcalina (FA), bilirrubina total e frações (BT), proteínas totais e frações;

• Ureia, creatinina, elementos anormais e sedimentos da urina (EAS);

• Amilase, lipase e triglicerídeos;

• Tempo de atividade de protrombina (TAP), tempo de tromboplastina parcial (PTT) e fibrinogênio;

• Creatinoquinase (CK), creatinoquinase miocárdica (CK-mb), troponina e o proBNP (peptídeo natriurético tipo B);

• Culturas (sangue, urina e aspirado traqueal, se for o caso);

• RT-PCR e sorologia para SARS-CoV-2;

• Painel viral respiratório;

• Sorologias virais (de acordo com a suspeita clínica/diagnóstico diferencial);

• Ecocardiograma bidimensional com Doppler;

• Eletrocardiograma;

• Ultrassonografia de abdome ou tomografia computadorizada (no caso de dor abdominal intensa);

• Radiografia de tórax ou tomografia de tórax.

Desta forma, associando os achados clínicos e laboratoriais, podemos chegar ao diagnóstico da SIM-P. Alguns pacientes preencherão critérios para a doença de Kawasaki, seja ela na forma completa ou incompleta35 (Tabela 3).

Um dos principais diagnósticos que deve ser excluído e que se assemelha com a SIM-P é a síndrome do choque tóxico estafilocócica, que possui desfecho grave se não for prontamente diagnosticada e tratada (Tabela 4)25.

Utilizamos os marcadores inflamatórios de forma combinada, já que nem todos estão elevados na SIM-P: proteína C-reativa (PCR), velocidade de hemossedimentação (VHS), ferritina, D-dímero e pró-calcitonina. A maioria dos pacientes com SIM-P costuma ter um estado hiperinflamatório que se manifesta com leucocitose com neutrofilia; elevação da VHS, PCR, pró-calcitonina, D-dímero e ferritina; hiponatremia e hipertrigliceridemia33. Pacientes com SIM-P geralmente têm contagens de plaquetas mais baixas e níveis mais altos de ferritina em comparação com pacientes com DK. A linfopenia tem sido observada em pacientes com SIM-P, enquanto a leucocitose com neutrofilia é o que costuma ser encontrado na DK33.

A possibilidade de síndrome de ativação macrofágica (SAM) deve ser considerada sempre que houver rápida deterioração clínica, aumento de PCR, queda da VHS e sobretudo, elevação da ferritina33.

O D-dímero, exame raramente solicitado na pediatria, ganhou destaque no contexto da COVID-19, principalmente nos adultos. Ainda não temos informações sobre o momento de maior risco para o desenvolvimento de fenômenos tromboembólicos. Embora alguns estudos em adultos pareçam sugerir que a trombose pode ser uma manifestação precoce da doença36, outros estudos relatam o desenvolvimento de eventos tromboembólicos mesmo após a alta hospitalar37, reforçando a necessidade de novos trabalhos avaliando o uso de biomarcadores para detecção precoce destes fenômenos, como o D-dímero, por exemplo38.

O valor elevado do D-dímero provavelmente indica uma resposta inflamatória grave acompanhada de um estado hipercoagulável secundário. De fato, o D-dímero também é um marcador de deposição de fibrina pulmonar, tipicamente elevado em várias doenças pulmonares, como a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA)39, comumente observada na COVID-19 grave. A elevação do D-dímero acompanha outros marcadores inflamatórios, como a ferritina, interleucina 6, troponina I e lactato desidrogenase40. Sendo assim, podemos utilizar o D-dímero como um dos marcadores inflamatórios, associado aos classicamente reconhecidos. Na suspeita clínica de trombose, é necessária a investigação com métodos de imagem de acordo com o território acometido.

Pacientes com SIM-P com apresentação clínica com maior gravidade geralmente apresentam alterações laboratoriais mais expressivas, conforme observado em alguns estudos. Crianças que desenvolveram choque apresentaram valores de PCR maiores (média de 32,1 versus 17,6mg/dL), contagens de neutrófilos maiores (16 versus 10,8 x 109/L), contagens de linfócitos menores (0,7 versus 1,3 x 109/L) e albumina sérica menor (2,2 versus 2,7g/dL) em comparação com crianças sem choque. Além disso, as crianças com choque mais comumente apresentavam marcadores cardíacos elevados31,41.

Em relação às alterações cardíacas, além da avaliação clínica e laboratorial (através da dosagem do proBNP e troponina), os pacientes com suspeita ou diagnóstico confirmado de SIM-P devem realizar eletrocardiograma (para avaliar arritmia e alterações isquêmicas) e ecocardiograma13. Os principais achados ecocardiográficos são: disfunção ventricular esquerda, alterações coronarianas (dilatações e/ou aneurismas), regurgitação mitral e derrame pericárdico13. A frequência dessas alterações é bem variável, de acordo com o espectro de gravidade do paciente. Em casos graves, por exemplo, a disfunção ventricular esquerda foi observada em 50-60% dos pacientes, e as alterações coronarianas em 20-50%31,41,42.

A necessidade de outros métodos diagnósticos é guiada de acordo com as manifestações clínicas. Pacientes com sintomas respiratórios, por exemplo, devem realizar radiografia de tórax ou, em casos específicos, tomografia computadorizada de tórax. A maioria dos pacientes com SIM-P não tem alterações radiológicas torácicas, porém pode-se observar derrame pleural, consolidações focais ou difusas e atelectasias4,43. Ultrassonografia ou tomografia de abdome devem ser realizadas nos quadros de dor abdominal intensa. A SIM-P pode mimetizar quadros de apendicite aguda. Líquido livre, ascite, ileíte, adenite mesentérica e edema perivesicular podem ser observados nesses pacientes44.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

As manifestações clínicas da SIM-P se sobrepõem com diversas outras doenças e um amplo diagnóstico diferencial deve ser feito com todas as doenças febris agudas que cursam com manifestações clínicas semelhantes, com rash, linfonodomegalia e alterações de mucosas. Podemos agrupar os principais diagnósticos diferenciais em doenças infecciosas e não infecciosas23.

Doenças infecciosas:

• Bacterianas (escarlatina, sepse, meningite, endocardite e síndrome do choque tóxico) – a sepse bacteriana é um importante diagnóstico a ser excluído por poder se apresentar com febre, choque e elevação de marcadores inflamatórios. Por essa razão, todos os pacientes com SIM-P devem colher culturas para excluir infecções e, em casos duvidosos, a antibioticoterapia empírica de amplo espectro deverá ser iniciada. A síndrome do choque tóxico (estafilocócica ou estreptocócica) pode ter sintomas muito semelhantes à SIM-P e deve ser incluída no diagnóstico diferencial. O quadro inicial da SIM-P é muitas vezes confundido clinicamente com a escarlatina, já que os pacientes podem cursar com febre, exantema, alteração de mucosa oral e odinofagia.

• Virais (mononucleose, rubéola, sarampo, dengue, chikungunya, zika, coxsackiose, parvovirose e enterovirose) – em crianças imunocompetentes, raramente temos manifestações sistêmicas exuberantes dessas infecções, porém alguns pacientes podem desenvolver alterações inflamatórias graves, podendo evoluir com comprometimento cardíaco (miocardite) pela infecção viral. Os testes sorológicos e moleculares podem ajudam na distinção.

Doenças não infecciosas:

• Farmacodermias;

• Vasculites (doença de Kawasaki, poliarterite nodosa e lúpus);

• Apendicite – não é incomum os pacientes com SIM-P apresentarem febre e sintomas gastrointestinais, inclusive mimetizando apendicite aguda. Exames de imagem eventualmente são necessários para excluir este diagnóstico;

• Síndrome de ativação macrofágica/linfohistiocitose hemofagocítica – é uma desordem inflamatória sistêmica aguda, progressivamente grave e agressiva, secundária à ativação excessiva do sistema imunológico, resultando em inflamação persistente. Geralmente é deflagrada por agentes infecciosos, condições genéticas, malignidades, doenças autoinflamatórias e autoimunes ou algumas drogas. Frequentemente, esses pacientes apresentam citopenias, alterações hepáticas e sintomas neurológicos. As manifestações cardíacas e gastrointestinais são pouco frequentes. É importante lembrar que a própria infecção pelo SARS-CoV-2 em crianças pode deflagrar essa síndrome. Alguns critérios são estabelecidos para o diagnóstico, mas não serão discutidos neste artigo30.

TRATAMENTO

O Colégio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology), nas diretrizes mais recentes publicadas em novembro de 202026, definiu alguns critérios para internação hospitalar de pacientes com suspeita de SIM-P:

1. Alteração dos sinais vitais (taquicardia e taquipneia);

2. Desconforto respiratório;

3. Déficits neurológicos ou alteração de comportamento (incluindo manifestações súbitas);

4. Evidência de lesão renal ou hepática (leve);

5. Elevação expressiva de marcadores inflamatórios (ex: PCR ≥10mg/dL);

6. Alteração de eletrocardiograma, BNP ou troponina.

Apesar das recomendações acima descritas, sugerimos que todo paciente com suspeita de SIM-P seja hospitalizado, ainda que seja para observação, realização e pareamento de exames laboratoriais, já que a doença possui potencial gravidade e nem sempre será possível garantir o seguimento desses pacientes ao nível ambulatorial26.

O manejo dos pacientes com SIM-P requer a atuação de uma equipe com vários especialistas além do pediatra, incluindo o reumatologista, infectologista, cardiologista, intensivista e hematologista25,26. De uma forma prática, podemos dividir o tratamento nas seguintes etapas:

1. Controle da disseminação da infecção:

Todo paciente com suspeita de SIM-P deve ficar em isolamento respiratório por conta do risco de ter infecção ativa pelo SARS-CoV-2, já que 30% dos pacientes apresentam RT-PCR positivo na apresentação da doença16. O paciente só deve ser liberado do isolamento após ter sido excluída a infecção ativa, para que toda a equipe envolvida e outros pacientes próximos não sejam contaminados.

2. Suporte hemodinâmico:

O reconhecimento de sinais de choque é fundamental nesses pacientes, já que pode estar presente em até 50% dos casos, conforme recente revisão sistemática e metanálise com 992 pacientes com SIM-P10. O choque pode ser cardiogênico, distributivo ou misto. Geralmente, o choque é cardiogênico (baixo débito por disfunção ventricular esquerda) e observam-se taquicardia, pulso fino e perfusão capilar lenta por conta da vasoconstricção periférica, sendo necessária a introdução de algum agente inotrópico (por exemplo, a adrenalina ou dobutamina). Em pacientes com choque misto, observam-se sinais de vasoplegia (pulsos amplos e vasodilatação compensatória) e a noradrenalina (um vasoconstritor de efeito predominantemente alfa adrenérgico) está indicada. O pediatra deve estar atento para o surgimento de arritmias e alterações hemodinâmicas nesses pacientes. Diuréticos podem ser necessários, mas devem ser utilizados com cautela. Em casos extremos, com disfunção grave, tem sido relatado o uso da circulação extracorpórea (ECMO) no manejo desses pacientes42.

3. Antibioticoterapia empírica em casos selecionados:

A apresentação clínica da SIM-P pode ser muito semelhante aos quadros de sepse, e por esse motivo o início da antibioticoterapia pode ser necessário até que seja excluída a coinfecção. Os pacientes podem ter manifestações clínicas que se assemelham a quadros infecciosos gastrointestinais, assim como podem ter manifestações cutâneas (eritrodermia) sugestivas da síndrome do choque tóxico. De maneira geral, a antibioticoterapia empírica nesses casos visa à cobertura de germes gram-positivos e negativos45. Um exemplo de esquema empírico para pacientes provenientes da comunidade é a associação da ceftriaxona com a oxacilina. A clindamicina pode ser associada quando há suspeita da síndrome do choque tóxico45. Esquemas diversos de antibióticos empíricos estão descritos, mas a escolha deve ser norteada de acordo com o sítio da infecção e o perfil de resistência antimicrobiana de cada unidade hospitalar45.

4. Tratamento das manifestações inflamatórias:

As principais medicações utilizadas para o controle do processo inflamatório são: imunoglobulina humana (IVIG), ácido acetilsalicílico (em dose anti-inflamatória) e corticosteroides. De uma forma prática, o tratamento é intensificado de acordo com o fenótipo/gravidade do paciente. É importante lembrar que o paciente pode evoluir de um grupo para o outro, devendo ser reavaliado frequentemente. Aproximadamente 30-80% dos pacientes não respondem ao tratamento com imunoglobulina humana isolada e podem necessitar de terapia adjuvante com corticosteroides para controlar a inflamação33. Essa observação difere dos pacientes com DK clássica, onde a resistência à IVIG foi observada em menos de 15% dos pacientes33,35. Para ajudar a definir o tratamento, podemos dividir os pacientes em três grupos, de acordo com suas manifestações clínicas:

Grupo 1 – SIM-P “leve”:

Pacientes que apresentam febre e sintomas leves (cefaleia e fadiga), marcadores inflamatórios elevados, mas sem sinais de comprometimento multissistêmico e sem manifestações da doença de Kawasaki.

Grupo 2 – Kawasaki-like:

Pacientes com quadros in(completos), preenchendo parcialmente ou todos os critérios para a doença de Kawasaki.

Grupo 3 – SIM-P “isolada” ou sobreposta com manifestações da DK:

Pacientes que apresentam uma ou mais das manifestações a seguir:

- Choque;

- Envolvimento cardíaco (disfunção ventricular esquerda, alterações coronarianas – dilatações e/ou aneurismas, arritmias, elevação do proBNP e/ou troponina);

- Outras manifestações graves necessitando de admissão em unidade de terapia intensiva.

As indicações e as posologias das para o tratamento das manifestações inflamatórias estão descritas na Figura 226.

5. Prevenção das manifestações trombóticas:

a)Anticoagulação

O risco de ocorrência de eventos tromboembólicos em pacientes com SIM-P é maior nos casos graves que apresentam disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção <35%) e naqueles pacientes com aneurismas coronarianos gigantes (acima de 8mm ou escore Z ≥10)26. Esses pacientes devem receber anticoagulação em dose terapêutica com enoxaparina (1mg/Kg/dose, a cada 12 horas, por via subcutânea, com o objetivo de atingir atividade do fator anti-Xa ente 0,5-1), quando não apresentarem risco hemorrágico maior. Os pacientes com indicação de anticoagulação terapêutica por diminuição da fração de ejeção (<35%) devem manter o anticoagulante até 2 semanas após a alta hospitalar26. As indicações para anticoagulação por tempo prolongado são: 1) aneurisma de coronária com escore Z ≥10 (tempo indefinido); 2) trombose venosa documentada (tempo mínimo de 3 meses, dependendo da resolução); 3) disfunção cardíaca ventricular esquerda moderada a grave persistente26.

A anticoagulação profilática ainda é um ponto que necessita de estudos, já que não existem evidências (ao contrário da população adulta) que seu uso previna a ocorrência do tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar) associada ao estado de hipercoagulabilidade da COVID-19. Adolescentes hospitalizados se aproximam das complicações dos adultos e, talvez, a anticoagulação profilática possa ter algum benefício. Outras estratégias não farmacológicas podem ser utilizadas para a prevenção do tromboembolismo venoso em pacientes hospitalizados, como a deambulação precoce (quando possível) e o uso de dispositivos de compressão pneumática45. Alguns autores sugerem o uso da anticoagulação profilática em pacientes hospitalizados com infecção pelo SARS-CoV-2 com os seguintes fatores de risco46: 1) D-dímero >5x o valor máximo de referência

b) Anti-agregação plaquetária

A anti-agregação plaquetária visa prevenir a ocorrência de trombose arterial coronariana, já que a SIM-P, além da doença de Kawasaki, cursa com endotelite e, em alguns casos, trombocitose reacional47.

O ácido acetilsalicílico (AAS) na dose de 3-5mg/Kg/dia (dose máxima: 100mg) deve ser usado em pacientes com SIM-P até a normalização das plaquetas e a confirmação de ausência de comprometimento coronariano com ecocardiogramas seriados após, no mínimo, 4 semanas do diagnóstico. O AAS deve ser evitado em pacientes com história de sangramento ativo, risco hemorrágico ou plaquetopenia (≤80.000/mm3)26.

Os pacientes com aneurismas de coronária com Z escore até 10 devem ser tratados com AAS isolado. Os casos com Z escore ≥ 10 devem receber anticoagulação, além do AAS, como mencionado anteriormente26.

Outras terapias:

Casos refratários à terapia convencional podem ser tratados com medicamentos biológicos (inibidores de interleucinas 1 e 6), porém não existem estudos até o momento que avaliem a eficácia dessas medicações. A eficácia do uso do plasma convalescente ainda é incerta e este não deve ser usado rotineiramente. Os antivirais, como o remdesivir, também não possuem sua eficácia comprovada e os casos pediátricos de SIM-P que fizeram uso dessa medicação tinham RT-PCR positivo e manifestações graves16.

Como avaliar a resposta ao tratamento?

Espera-se que o paciente fique afebril 24-36 horas após o término da imunoglobulina. Caso isso não aconteça, será necessária intensificação do tratamento e o reumatologista pediátrico deverá ser consultado. Os parâmetros inflamatórios devem ser avaliados diariamente.

Quando o paciente poderá receber alta?

Respeitar os seguintes parâmetros clínicos e laboratoriais:

a. Clínico

Estar afebril por >48 horas, com melhora do estado geral, sem qualquer tipo de terapia de suporte (exemplo: oxigenoterapia), boa aceitação da dieta e dos medicamentos por via oral, normalização da função cardíaca (a ser discutido com o cardiologista, pois alguns casos podem persistir com disfunção), ausência de complicações graves e possibilidade de seguimento ambulatorial45.

b. Laboratorial

Os marcadores inflamatórios devem estar em queda progressiva (PCR, LDH, ferritina e D-dímero), assim como o proBNP. A troponina deve estar negativa e o eletrocardiograma sem alterações. A VHS não deve ser utilizada como parâmetro, pois a imunoglobulina pode ocasionar sua elevação. O AAS na dose antiagregante plaquetária (3-5mg/Kg/dia) deverá ser mantido até a reavaliação clínica entre a sexta e a oitava semana de doença, e o paciente deve apresentar normalização da contagem de plaquetas e da PCR, e um ecocardiograma de controle sem alterações coronarianas45.

c. Imagem

Pacientes com SIM-P com alterações do BNP e/ou troponina no momento do diagnóstico devem parear esses exames até a normalização. O eletrocardiograma deve ser realizado em todos os pacientes e, na presença de alterações, deve ser repetido conforme a decisão do cardiologista. Geralmente se recomenda a reavaliação a cada 48 horas em pacientes hospitalizados e, na presença de alterações, como arritmias, monitorização contínua sempre que possível26.

ACOMPANHAMENTO

A alta hospitalar deve acontecer em pacientes estáveis clinicamente, com função cardíaca normal e sem febre por mais de 24h. Após a alta, o acompanhamento deve ser realizado por equipe multidisciplinar e envolvendo pediatra, cardiologista pediátrico, reumatologista pediátrico e infectologista. A primeira consulta deve ocorrer entre 1-2 semanas após a alta, com controle dos exames complementares e, caso tudo esteja bem, nova consulta deve ser realizada cerca de um mês após esta.

Quando alterações forem encontradas, o cardiologista irá definir o momento de reavaliação e necessidade de outros exames complementares, já que pacientes com disfunção ventricular e aneurismas coronarianos necessitam de avaliações mais frequentes26. O ecocardiograma deve ser realizado no momento do diagnóstico e repetido a cada 7-14 dias, e depois a cada 4-6 semanas. Esses pacientes devem repetir o ecocardiograma um ano após o início dos sintomas com o objetivo de avaliar possíveis alterações (funcionais ou alterações coronarianas, por exemplo)26. Chiotos et al. (2020)48 referem um caso de surgimento de aneurisma coronariano 2 semanas após a alta hospitalar.

A ressonância cardíaca vem sendo indicada por alguns especialistas 2-6 meses após o diagnóstico da SIM-P, em pacientes que apresentaram disfunção ventricular transitória significativa na fase aguda da doença (fração de ejeção de ventrículo esquerdo <50%) ou persistente após. O exame tem como objetivo a avaliação funcional do miocárdio, ponderada em T1/T2, mapeamento em T1 com quantificação do volume extracelular e captação de gadolínio26. A angiotomografia de coronárias pode ser utilizada na suspeita de aneurismas distais difíceis de serem avaliados pela ecocardiografia26.

PROGNÓSTICO

A SIM-P é uma condição de risco e potencialmente letal. A mortalidade estimada da SIM-P variou de 0 a 5,3%25 e é considerada baixa, porém bem maior quando comparada à mortalidade geral da criança com COVID-19 (0,09%)49. O envolvimento do aparelho cardiovascular ocorre em 80-85% dos casos e é o principal determinante da gravidade da doença. O choque hiperinflamatório é comum, e 60-78% dos pacientes necessitam ressuscitação com fluidos e/ou vasopressores. As alterações no ecocardiograma ocorrem em até 60% dos casos e a redução da fração de ejeção é a alteração mais frequente50.

Embora os pacientes estejam criticamente doentes, a resposta é rápida ao tratamento de suporte do choque e ao uso dos agentes anti-inflamatórios, imunoglobulina e corticosteroides. O tempo médio de hospitalização na unidade intensiva costuma ser de 5 a 7 dias49,50.

A melhora da fração de ejeção ventricular já ocorre nos primeiros 2 a 5 dias e normaliza na maioria dos pacientes em 1 a 2 semanas, embora sejam necessários mais estudos de acompanhamento em longo prazo. A incidência de aneurisma de coronária é de 9-25%, e os resultados de médio e longo prazo das sequelas não estão ainda determinados49,50. No Reino Unido, a recomendação é que pacientes que tiveram aneurismas coronarianos, mesmo que tenham regredido, sejam acompanhados a médio e longo prazo por cardiologistas.

Alguns fatores foram relacionados a um pior prognóstico em algumas séries de caso observacional retrospectivas: diagnóstico tardio, menores de 1 ano, portadores de doenças crônicas e imunocomprometidos. As elevações do proBNP, troponina e/ou pró-calcitonina estão associadas a maior gravidade49,51. Embora o número de pacientes com SIM-P que apresentem trombose venosa profunda ou embolia pulmonar seja pequeno, o risco geral de trombose é desconhecido e isto pode influenciar no prognóstico.

O diagnóstico precoce, os cuidados especiais e o tratamento agressivo do choque inflamatório favorecem um melhor prognóstico.

CONCLUSÕES

A síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica temporalmente associada ao SARS-CoV-2 (SIM-P) compartilha de características clínicas e laboratoriais da doença de Kawasaki (clássica ou incompleta), da síndrome de choque tóxico estafilocócico e estreptocócico, da sepse bacteriana e da síndrome de ativação macrofágica.

A SIM-P costuma acometer crianças maiores de 5 anos de idade, predominantemente afrodescendentes na maioria dos estudos, e tem maior incidência de manifestações gastrointestinais e miocárdicas. A hipótese de uma possível associação temporal com a infecção pelo SARS-CoV-2 foi aventada, porque a maioria das crianças eram positivas para SARS-CoV-2 por reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) ou sorologia. Essas crianças apresentam febre alta prolongada, exantema e sintomas gastrointestinais proeminentes, conjuntivite, linfadenopatia, irritabilidade e cefaleia. Alguns casos apresentam choque decorrente de disfunção cardíaca, com ou sem alterações de artérias coronárias. Sintomas respiratórios podem estar presentes, geralmente ocasionados pelo choque concomitante.

Uma avaliação clínica minuciosa, incluindo anamnese, exame físico, vínculo epidemiológico com casos suspeitos ou confirmados de COVID-19 nas 2-4 semanas anteriores, além da solicitação de exames complementares para avaliar o processo inflamatório e acometimento de órgãos, são fundamentais para a suspeição diagnóstica e o tratamento precoce.

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8. Universidade Federal do Rio de Janeiro - Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira, Serviço de Reumatologia Pediátrica - Rio de Janeiro - RJ - Brasil
9. Hospital Municipal Jesus/SMS-RJ, Serviço de Reumatologia Pediátrica - Rio de Janeiro - RJ - Brasil
10. Universidade Estadual do Rio de Janeiro - Núcleo de Estudos em Saúde do Adolescente, Serviço de Reumatologia Pediátrica - Rio de Janeiro - RJ - Brasil
11. Universidade Federal do Rio de Janeiro - Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira, Serviço de Reumatologia Pediátrica - Rio de Janeiro - RJ - Brasil
12. Universidade Federal Fluminense - Hospital Universitário Antônio Pedro, Serviço de Reumatologia Pediátrica - Rio de Janeiro - RJ - Brasil
13. Universidade Estadual do Rio de Janeiro - Núcleo de Estudos em Saúde do Adolescente, Departamento de Pediatria - Rio de Janeiro - RJ - Brasil
14. Universidade Estácio de Sá, Departamento de Pediatria - Rio de Janeiro - RJ - Brasil
15. Universidade Estadual do Rio de Janeiro - Hospital Universitário Pedro Ernesto, Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica - Rio de Janeiro - RJ - Brasil
16. Universidade Estadual do Rio de Janeiro - Núcleo de Estudos em Saúde do Adolescente, Serviço de Reumatologia Pediátrica - Rio de Janeiro - RJ - Brasil
17. Universidade Federal do Rio de Janeiro - Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira, Serviço de Reumatologia Pediátrica - Rio de Janeiro - RJ - Brasil

Endereço para correspondência:
Leonardo Rodrigues Campos
Universidade Federal Fluminense
R. Miguel de Frias, 9 - Icaraí
Niterói, RJ, Brasil. CEP: 24220-900
E-mail:

Data de Submissão: 15/08/2020
Data de Aprovação: 11/09/2020